“关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上”是本届国际罕见病日主题。旨在提升诊疗能力、推动保障落地，给予患者关爱、提升社会关注，助力中国式现代化罕见病诊疗保障工作高质量发展。
值此2024年2月29日第十七届国际罕见病日来临之际，四川大学华西医院神经内科商慧芳教授团队在线揭秘“渐冻症”的神秘面纱，科普解析渐冻症并非绝症，尽管目前还没有治愈的方法，但通过早诊断、早治疗、早干预，患者可以有效地控制症状，延缓病情的发展。
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗称“渐冻症”，是一种罕见的好发于中老年的进行性神经系统变性疾病，全球标准化发病率约为每年1.68/10万人。ALS主要累及大脑皮层、脑干和脊髓（包括颈段、胸段和腰段）的上、下运动神经元，造成进行性肌肉无力和萎缩、构音障碍、吞咽困难，最终患者往往因呼吸困难而去世等。
【科普讲堂】肌萎缩侧索硬化的发病机制
ALS发病原因和机制尚不完全清楚。尽管已经发现40余种与ALS发病相关的致病基因，但携带这些已知致病基因变异的病例仅占ALS患者整体的5%-10%，超过90%的患者被归为散发性。一般认为，ALS的发生并不是由单一独立的因素造成，而是在一定遗传背景和环境因素相互作用下，涉及兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能异常、氧化应激、神经炎症、RNA代谢缺陷、能量代谢异常、细胞骨架紊乱、轴突受损和转运障碍和蛋白质稳态异常等多种病理生理过程。
【科普讲堂】肌萎缩侧索硬化的临床表现
ALS主要表现为上、下运动神经元同时受累，呈现延髓肌、四肢、胸腹部肌肉进行性无力和萎缩。起病部位的不同，ALS患者的临床表现亦不相同，如颈段区域运动神经元受累，患者可以手部肌肉无力起病，表现为握笔写字、系鞋带、持筷费力等，也可为举臂过肩费力，拿梳子梳头、穿套头毛衣、举重物费力等；如腰段区域运动神经元首先受累，可以是大腿力量差，表现为爬楼梯费力，也可以是脚无力，表现为脚不能背伸，地面不平容易绊倒等；如果延髓区域受累，患者可以首先表现为说话声音不清晰、饮水呛咳、咀嚼费力等；如果胸段区域受累，患者可能会因呼吸困难在呼吸科就诊。随着疾病发展，肌肉无力、肌肉萎缩可以从一个区域发展到另外的区域，最终四肢肌肉无力、肌肉萎缩，不能活动，严重吞咽困难需要辅助进食，严重的构音障碍，甚至不能发音，严重的呼吸困难需要辅助呼吸等。患者的眼球运动肌肉和括约肌功能一般并不受累，但病程足够长的有些晚期患者也可能会被累及。大约20％～50％的患者可以有认知功能障碍和行为异常的表现，5％～15％的患者甚至可能发展为额颞叶痴呆。大部分患者发病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5％～10％的患者可以存活10年以上。
【科普讲堂】肌萎缩侧索硬化的检查、诊断
ALS患者的检查主要包括详细的神经科查体、神经电生理检查、神经影像学检查、血液学检查等。神经科查体除了可以发现肌肉萎缩、肌肉无力、肌肉颤动等下运动神经元受累的证据，重要的是发现病理征、肌张力增高等锥体束受损的上运动神经元受累的证据。神经电生理检查除发现进行性失神经和慢性失神经表现证实下运动神经元损害及受累区域外，还帮助排除其他下运动神经元受累疾病。神经影像学如头、颈、胸、腰MRI检查主要帮助排除结构性病变。血液学检查如免疫、肿瘤、副肿瘤等，甚至腰穿脑脊液检查，主要排除类ALS综合征。由于有5～10%的患者由ALS基因变异所致，明确病因对预后判断、精准治疗、甚至家族咨询有重要意义，有家族史的患者建议进行基因检测，散发患者是否进行基因检测需要征询患者对意愿综合考虑，尤其对发病年龄早、伴有认知障碍或行为障碍、病程进展很快或很慢的患者，建议进行基因检查以明确诊断。
【科普讲堂】肌萎缩侧索硬化的早期治疗、干预
虽然ALS目前无法治愈，但早期诊断，早期治疗，使用延缓病情发展对药物尽可能延长生存期，并进行包括营养管理、呼吸支持和对症治疗等综合管理改善患者的生活质量，对患者至关重要。目前利鲁唑、依达拉奉已被多个国家和我国批准用于延缓ALS的治疗。针对吞咽困难的患者，也开发了利鲁唑口服悬液；依达拉奉需要静脉输注，也开发了舌下含化片剂，更有利于患者应用。此外，苯丁酸钠-牛磺酸二醇和大剂量甲钴胺在部分国家也被批准用于ALS的治疗，总体来看其作用均较轻微。然而，近年来随着对ALS发病机制和遗传背景的深入研究以及多项临床试验的开展，药物治疗方面已经取得了一些重要的进展。如，2023年发表在Cell Stem Cell杂志的盐酸罗匹尼罗治疗ALS的I/IIa期临床试验表明罗匹尼罗治疗ALS的安全性和潜在的治疗益处；反义寡核苷酸治疗SOD1突变ALS患者的研究显示可以降低脑脊液中神经丝轻链水平，但ALS功能评分并无明显改善，在美国被批准用于SOD1基因变异的患者的治疗；针对FUS基因、ATXN2基因的反义寡核苷酸治疗的临床试验正在患者招募中；腺病毒相关病毒介导的基因治疗和细胞治疗也在不断探索和发展中。此外，根据患者情况，可以选用不同的对症治疗药物以改善抑郁、焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等症状，同时呼吸和营养管理也需要给予充分的关注。
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